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狼疮性肾炎的治疗 : 我们需要关注什么 ?

2019-07-15 14:50 来源:未知
    狼疮性肾炎治疗的挑战
 
    狼疮性肾炎的临床表现高度不均一:无症状性蛋白尿± 血尿、肾病综合征 ±肾功能损害;病理学的广泛的变化:累及肾小球、间质、血管;对治疗反应不一: 1/3复发, 1/5 为难治性。而精准医学是一种理想,我们离以基因检测指导治疗还有很长的路要走。不同实验室对患者进行相同的基因测试,而结果会有所差异;其中一些基因突变可能会让人们罹患某种疾病的风险大增,另一些则作用甚少,还有一些则压根没有任何作用。对于医生和患者而言,大多数的基因突变或变种都令人难以捉摸。
 
    另外,临床验证设计也存在挑战:狼疮性肾炎肾脏的逆转,在不同患者并不相同,对诱导治疗的有效反应,并不一定保证长时间不进展至终末期肾病( ESRD );完全或部分缓解的定义在不同研究中不一样;患者生存的硬终点代表以往的复发与对治疗反应的综合效应,疾病复燃的性质和严重程度的不一、对此后疾病病程和硬终点的影响也不同;不同制剂的诱导缓解治疗的最适时长也不一样。 2012 年问世的 3 个狼疮性肾炎治疗的指导意见提供了清楚、一致性的建议,尽管是基于证据,但其中许多推荐仍缺乏高质量临床资料的支持。
 
    对诱导治疗无反应病例尽早转换治疗方法
狼疮性肾炎治疗
    诱导治疗的常用的药物为环磷酰胺( CTX )与肾上腺皮质激素的联合。目前CTX 治疗狼疮性肾炎的观点:美国国立卫生研究院( NIH )方案和 Euro-Lupus 方案在狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮的肾外受累方面具有对等的疗效,Euro-Lupus方案因为 CTX 总量较少,发生严重不良反应及感染的风险较 NIH 方案显著降低,但主要纳入白色人种( Arthritis Rheum 2002 , 46:2121 );每日口服或隔日静脉注射小剂量 CTX 的累计疗法同样有效,疗效与用药途径无关,而与累计剂量有关;改善全球肾脏病预后组织( KDIGO )指导意见认为,终生的 CTX 的使用总剂量不超过 36 克。
 
    吗替麦考酚酯( MMF )与肾上腺皮质激素联合是治疗狼疮性肾炎的另一选择。 2000 年香港 - 广州肾脏病研究,在140 例增殖性狼疮性肾炎及膜性狼疮性肾炎患者中,比较口服 MMF 和静脉用CTX 在诱导治疗阶段的疗效。该研究设计为非劣性研究,但结果显示, MMF 组完全缓解及部分缓解率明显高于 CTX 组,且并发症明显较少;但随访 3 年后,两组在发生肾衰、 ESRD 或死亡的风险方面无显著差异。钙调磷酸酶抑制剂( CNI )类药物也是治疗增殖性和非增殖性狼疮性肾炎的选择。
 
    无论治疗方式如何,最初的缓解率与远期预后相关。早期尿蛋白的下降及程度也与预后相关,若治疗 3~6 个月 24小时尿蛋白定量下降仍未达到 50% 者预后较差。为取得诱导治疗的缓解率,对初始治疗效果不满意者,应及时换用其他治疗方案。
 
    维持性治疗防止疾病复燃
 
    诱导缓解后狼疮复燃的比例为10%~65% ,每次的复发都会影响到肾脏的长期存活。
 
    缓解是不常见的,即使是完全临床缓解,也经常是不持续的。为此很难确定免疫抑制剂的剂量减少到什么标准是安全的,很难确定是否可以停止免疫抑制剂治疗和何时停止。
 
    如果患者无活动性疾病至少 3 年,可缓慢地减少剂量,终止所有免疫抑制剂的治疗,对于大部分患者来说是一个难以捉摸的治疗目标。 CTX 并不是一个好的维持性治疗的药物, MMF 与硫唑嘌呤( AZA )在维持性治疗中的疗效基本上是等同的。对于部分患者 CNI与皮质激素的联合也是维持性治疗的选择之一。
 
    系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎患者都应使用氯喹
 
    羟氯喹和氯喹的作用机理:抑制自身抗原的递呈、阻断指样受体的信号、降低细胞因子和前列腺素的合成、抗增殖作用、光保护作用、减低金属蛋白酶的作用、降低白细胞的活性。使用这类药物可降低肾脏病的发生率,提高肾脏病的持续缓解率,降低肾脏病复发的风险和时间,减缓估计肾小球滤过率( eGFR )的下降,减少 ESRD 的发生。主要不良反应为胃肠道不适,对视网膜需监视,连用 5 年应规律检查、肾功能损害时需调整剂量,妊娠期间可用。

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